抗结核新药上市临近，能否结束“近半数耐药患者治疗失败”历史？

一款抗结核新药即将在国内上市，我国有望在2025年左右推广世界卫生组织推荐的6个月全口服耐药/耐多药结核短期治疗方案。该治疗方案将耐药结核治疗有效率从过去的51％左右提升至90％以上，长期以来耐药结核患者“一天吃30多粒药”“依从性差”的局面将被打破。

28日，在中国防痨协会全国学术大会期间，第一财经记者了解到上述信息。

这款抗结核新药名为“普托马尼”（pretomanid），它最早于2019年在美国获批上市，开启耐药结核“高效、全口服、超短程”治疗时代。根据WHO最新版耐药结核病指南，推荐贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺(600mg/d)和莫西沙星组成的BPaLM方案用于治疗MDR(耐多药)/RR-TB（利福平耐药）的治疗，总疗程6个月。

最新数据显示，截至2024年年底前，在耐多药结核负担最重的30个国家中，有24个国家将实施BPaL/M方案。

中国是耐药结核“大国”，且耐药结核治疗成功率低于全球平均水平。业界观点认为，前述WHO推荐短程治疗方案在中国应用后，可以弥补传统方案疗程依从性、安全性等方面不足，提高耐药结核治疗水平，遏制耐药结核流行。但新药的患者可负担性和对地方基本公共卫生服务等财政专项经费可承受性的影响，还值得进一步关注。

此外，目前结核领域新药研发数量少、进展慢、在研管线有限。我国尚缺乏自主研发的I类抗结核新药上市，也缺失针对耐药结核特定的加速审批路径。记者了解到，目前国家药监局已开展针对耐药结核药物临床研发与评价面临挑战的调研，以探索如何持续推动耐药结核治疗新药的研发。

我国耐药结核患者有望迎来“0复发”治疗方案

耐药结核病，包括利福平耐药、耐多药结核病（对包括异烟肼和利福平在内的至少两种以上一线抗结核药物耐药）、准广泛耐药结核病及广泛耐药结核病四种。其中，耐多药结核病在临床中最为常见。

此前由于普托马尼未在国内上市，前述世卫推荐的超短疗法方案无法惠及中国耐药患者。

2020年1月，全球非营利性药物研发联盟结核病联盟（TB Alliance）将该药在中国境内的销售许可授权上海复星医药全资子公司沈阳红旗制药。

2023年12月，普托马尼在我国提交上市申请，目前正在审评中。

记者在前述大会期间多方了解到，该药上市临近。2025年，我国有望实施WHO推荐、包括普托马尼在内的超短程联合用药方案。

而前述治疗方案中的另外一款抗结核新药——贝达喹啉已于2016年底在中国上市。

中国是耐药结核“大国”，中国、俄罗斯和印度的耐药结核患者约占全球的40％。中疾控根据《2023年全球结核病报告》的最新估算数据显示，2022年，我国感染耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）的患者预计达到3万人。

中国2020年启动治疗的耐多药结核病患者到2022年的治疗成功率是51%，这一比例低于全球耐多药结核病的治疗成功率的63%。换言之，我国近半数耐多药患者两年内治疗失败。

中国防痨协会理事长刘剑君在前述大会上表示，我国MDR/RR-TB服务链条环有脱失。具体来说，估算耐药结核患者有三万人，仅有四成左右被发现，被发现患者中又仅有八成接受治疗，而在接受治疗者中成功率约为五成。由此推算，成功治疗的利福平耐药患者数仅占估算耐药患者的17.4％。

此前，传统耐药结核治疗方案疗程长，每日服药量大，药物叠加导致的不良反应较多，患者可能因为各种原因中断治疗。一项纳入35项研究的9178例耐多药患者的荟萃分析发现，不同研究中发生永久性停药的中位数达到29.1％。

当进一步分析“因药物不良反应而停药”的发生率，前述世卫推荐短疗程方案中的贝达喹啉、莫西沙星占比较低。利奈唑胺不良反应发生率高，可能导致骨髓抑制（血小板减少、贫血、白细胞减少）及周围神经炎和视神经炎等，部分常见不良反应在减少剂量或停药后恢复缓慢。

首都医科大学附属北京胸科医院主任医师初乃惠表示，目前针对耐药结核患者，我国临床常用的长程方案疗程为18~20个月。国内也有一种短程方案，为9~11个月，但该方案药品种类有5~7种，每日服药数达到30粒。受多重因素影响，9~11个月短程方案在我国患者中的使用率仅有10％。

临床中传统抗结核治疗药物耐药率高，这是亟需抗结核新药的另一原因。

一篇由中疾控结控中心主任赵雁林等27日最新发表在《柳叶刀-微生物》上的研究文章，分析了2013~2020年我国流行分枝杆菌分布特征和对12个药物的耐药特征。研究结果称，对利奈唑胺、贝达喹啉低耐药率支持中国实施“含贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺”的治疗方案。

初乃惠总结说，WHO推荐的超短程治疗方案至少有四点优势：其一，有效率高，该治疗方案综合有效率超过90％，复发率接近0％；其二，疗程短，患者转阴时间6周，每天服药3~4粒，患者依从性高；其三，安全性高，因不良反应停药的比例仅为2.2％，患者耐受性好；其四，该方案中三种药物在中国上市时间短，耐药率低。同时普托马尼可以保护贝达喹啉，通过联合用药，避免耐药产生。

中国防痨协会结核病治疗关怀专业委员会主任委员李仁忠在大会期间分享了一组最新估算数据：如果我国使用“普托马尼、贝达喹啉和利奈唑胺口服 6 个月的治疗方案”，在未来十年里可以累计治愈20.43万耐药/耐多药患者，避免5.82万人因患病死亡，并能够有效减缓我国结核病新发病例中耐药比例不断上升的趋势。

抗耐药结核新药研发、使用还有这些堵点

尽管近年来我国结核病药物研发能力正在逐步提高，但迄今尚未有新药上市。此外，国际研发的抗结核新药在我国上市速度慢、可及性低，新老治疗药物的临床使用还面临超适应症用药的监管和医保报销问题，这些因素均制约我国耐药结核的治疗。

以普托马尼为例，该药于2016年11月就在中国获得临床批件，但迄今尚未上市。

而从国际来看，针对“满足有限人群中尚未被满足的严重或威胁生命的感染疾病治疗需求”的新药和“针对新型病原体或耐药性病原体新药”，美国分别设有LPAD和QIDP两种快速审批路径。其中，对于通过QIDP上市的新药，企业除了会获得研发阶段的快速通道、审批阶段的优先审评，还会获得上市后5年额外的市场独占期，以弥补创新药企研发周期长、投入成本大，预期回报率有限等问题。普托马尼就是依据前述两个路径，在美国加速上市。

“中国缺少针对抗耐药结核等重大传染病创新药物早期沟通机制和研审联动。”一名药品监管科学和新药评价领域专家表示。

在国内上市后的抗结核新药则面临一定可获得性和支付困境。目前，国内研发的贝达喹啉和德拉马尼已经纳入国家医保目录，并纳入慢性病管理体系。但记者此前了解到，目前，一些结核病医院抗结核新药贝达喹啉、德拉马尼配备不齐；有些医院对新药新方案使用较少，对药物应用和患者管理经验不足；有的医院新药使用手续较为繁琐，需要签字审批。如上种种均制约了新方案落地。

目前，抗结核新药贝达喹啉销售单价超过8000元。记者了解到，在少数经济水平较高的省份，通过基本公卫项目、地方结核病专项经费、医保等多种经费来源，已实现了耐药结核患者用药保障的基本覆盖。但对于即将上市的普托马尼，有地方疾控人士担忧“之前地方财政拨给耐药结核防治的资金池，能否兜得住”。

与此同时，由于已上市新药数量还很有限，并不能完全规避耐药现象，且WHO推荐的治疗方案在中国人群中的耐受性和有效性还值得进一步验证。

有业界观点认为，未来，普托马尼等抗结核新药还需要开展更多联合用药探索并积累BPaL/M方案的中国数据。

此外，治疗耐药结核的药品，无论“新”“老”，均面临超适应证用药及相关支付难题。一名单耐药患者曾对记者表示，贝达喹啉属于医保乙类药物，但适应证仅包括耐多药患者，单耐药患者如需使用，在多数地区需全程自费。

有接近国家疾控局人士在前述大会期间透露，面向2035年的全国结核病防治中长期规划不久后将发布，该规划着重强调部门协同，包括与药监、财政、医保等部门协同。