肺癌耐药问题难解，双抗ADC能否突围？

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中以非小细胞肺癌为主，而EGFR又是最常见的驱动基因。EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）是治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的核心手段，且发展到了第三代，但还无法解决耐药问题。众多在研的创新药物试图攻克耐药这一难题，具体到双抗ADC（抗体偶联药物），潜力究竟如何？

近日，中山大学肿瘤防治中心教授张力、教授赵洪云团队在《柳叶刀肿瘤》（The Lancet Oncology）发表了靶向EGFRxHER3双特异性抗体偶联药物伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果。研究结果显示：该药在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性的疗效。

此次研究结果发布之前，2023年12月，BL-B01D1中国以外的独家开发和商业化权益已授权给跨国药企，授权总额达到84亿美元，创下了国产药物出海授权金额新纪录。

BL-B01D1是全球首个同时针对肿瘤细胞膜蛋白EGFR和HER3的在研ADC药物。EGFR和HER3都是广泛高表达于多种肿瘤细胞膜表面的蛋白，尤其在肺癌和鼻咽癌等实体肿瘤上。早在2021年，张力、赵洪云带领团队启动了该项目的多中心I期临床研究，评估了BL-B01D1在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步治疗效果。该研究也是全球首次报道的双抗ADC药物的多中心一期临床研究。

此次的I期临床研究显示：从2021年12月8日至2023年3月13日，研究纳入了195例患者，包括113例非小细胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小细胞肺癌，25例头颈部鳞状细胞癌，1例胸腺鳞状细胞癌和1例颌下淋巴上皮样癌。

研究结果显示：截至2023年8月17日，在174例可评估疗效的患者中，中位随访时间为6.9个月，其中89例（51%）的患者既往已经接受过3线及以上的抗肿瘤治疗后进展，在60例（34%）患者中观察到了客观缓解（PR）。

研究情况亦显示，在既往治疗失败后的EGFR突变型、野生型肺癌和鼻咽癌中，该药的客观缓解率（ORR）为同等情况下最高。

客观缓解率是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人比例。

具体到EGFR突变的非小细胞肺癌领域，这次纳入的患者中90%已经对三代EGFR-TKI治疗耐药，且70%的患者既往接受过3线及以上的全身治疗，BL-B01D1的客观缓解率达52.5%，疾病控制率（DCR）达到87.5%。而目前标准治疗的客观缓解率为26.7%-48.1%不等。

赵洪云对第一财经记者表示，在我国，近一半肺癌患者初诊时已为晚期，晚期肺癌五年生存率仅有16%，晚期肿瘤的标准治疗有化疗、靶向及免疫治疗，但这些都会面临困境，化疗会无差别攻击正常细胞，出现多方面毒性，降低病人生活质量；靶向治疗疗效好，但容易出现耐药，耐药后病人选择治疗手段有限；免疫治疗单药有效率仅有20%，联合治疗后副作用又会增加。

“ADC药物由靶向抗原的抗体、连接分子和小分子化疗药组成，可选择性向肿瘤细胞输送毒性药物，具有抗体的高选择性和细胞毒药的高效性，相当于魔术子弹，双抗ADC融合了抗体偶联药物和双特异性抗体的优点，与传统的ADC相比，双抗ADC独特的双靶点结合模式，能够与实体肿瘤中共表达的两个抗原结合以增强选择性，相当于双重魔术子弹。”赵洪云说。

张力对第一财经记者表示，ADC也可以叫做靶向化疗，传统的化疗，在体内会无差别进行攻击，因此会产生更多的副作用。ADC相当于带着导航去寻找肿瘤，因此更加精准，副作用更少。在未来，ADC很大可能会代替化疗。不过，目前单抗ADC竞争很激烈，很多药企都在开发，但双抗ADC相比单抗ADC，效果更强，且开发难度更大。通常而言，肿瘤很聪明，在体内不会只表达一个抗原，因此双抗可以覆盖更多抗原，起到抑制作用。纵观全球，目前双抗ADC已进入到三期临床试验阶段的，仍寥寥无几。

值得注意的是，ADC药物均存在治疗窗口较窄的技术性要求，同类的单抗ADC药物均有报道因药物剂量过大引发的治疗相关严重毒性。

在安全性方面，此次BL-B01D1临床试验结果中最常见的3级及以上与治疗相关的不良事件是中性粒细胞减少（47%）、贫血（39%）、白细胞减少（39%）和血小板减少（32%）；52例（27%）患者在用药中降低剂量，5例（3%）患者因与治疗相关的不良事件中止治疗；仅1例患者发生药物相关的间质性肺病。

赵洪云表示，本研究通过改良的i3+3爬坡设计，快速高效达到了窗口治疗剂量，大部分受试者在推荐剂量2.5mg/kg第1天，第8天给药的三周方案治疗中，毒性均可耐受，治疗相关的毒性在充分的支持治疗中得到缓解。

据介绍，基于该结果，张力团队牵头开展的一项“在EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中对比BL-B01D1与含铂化疗（系统一线）的III期随机对照临床研究”进行中。

国信研究日前发布的研报表示，目前三代EGFR-TKI是治疗EGFR突变的非小细胞肺癌主要治疗药物，国内销售额达百亿以上。然而，三代EGFR-TKI耐药后的患者缺乏有效治疗手段，后线治疗的主要手段是含铂化疗，患者生存期较短，存在较大的未被满足的临床需求。新的药物形态和组合能为患者带来显著的临床获益，将共同竞争TKI耐药后的肺癌市场。